1．研究方案设计的基本原则：
不少学者对RWS的认识存在误区，认为其与临床回顾性研究相似，均为回顾性收集临床资料并分析成文。这种观点是极其错误的。与传统临床研究一样，RWS同样需要严格、科学的设计、计划及实施，并且需要遵循经典临床研究的一系列基本原则及理念。与传统临床研究中某一特定的临床研究方法不同，RWS是一套整合的临床研究方法学体系，既可以是试验性研究、也可以是纯粹的观察性研究；既可以是前瞻性研究、也可以是回顾性研究；并且在前瞻性RWS中还可以采用随机化等临床研究方法。因此，在RWS开展前需要先明确研究所需要解决的实际问题，这一点可以采用循证医学中的PICO原则[研究对象（participants）、干预措施（intervention）、对照设计（comparisons）、研究结果（outcomes）]分解问题、弄清问题的本质，从而梳理研究思路。
2．前瞻性或回顾性设计：
RWS并没有规定研究必须是回顾性临床研究、或必须是前瞻性临床研究。在RWS中，研究实施方式具体是采用前瞻性设计或回顾性设计是由数据获取形式所决定的。若研究所需要收集数据为新收集数据，则需要采用前瞻性研究设计；如所收集数据为已有数据，则可以采用回顾性研究设计。并且在回顾性RWS中，数据可以来自于既往医疗保险数据或者医院病历登记数据等其他过往登记及记录的数据。
3．随机化及干预：
RWS既可以是观察性研究，观察潜在变量与终点指标之间的关系；也可以是干预性研究，比较两种、甚至更多干预措施对终点指标的影响。因此，干预与否并不是区别RWS与传统临床研究的关键点。但需要注意的是，RWS强调研究者对干预措施有没有严格限定。RWS要求医师的所有干预措施是基于真实医疗环境下进行的，医师可以与患者沟通交流，协调临床诊疗措施，研究者仅需严格观察并记录相应数据及结果即可。
随机或者非随机设计也同样不是判断是否为RWS的标准。随机化作为临床研究方法中的一种，其同样适用于RWS。并且，在RWS范畴中，有一种特殊并且十分重要的实验性研究设计方法，即实效性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，pRCT），又称为实用性随机对照研究。pRCT是指通过在真实医疗环境下采用随机、对照等研究方法，比较不同干预措施的治疗结局。虽然pRCT在本质上属于干预性研究，但其对干预措施具体实施的规定较传统RCT低，pRCT并不强调一定需要按照研究方案的规定严格执行，并且在干预策略制定时也更加灵活。故而，pRCT在外科临床研究领域、特别是在外科手术策略及手术技术领域的比较研究中有着较好的应用前景。
4．真实世界研究的数据采集、收集及分析：
与经典RCT需要严格限定纳入/排除标准规定入选人群及干预措施不同，RWS的侧重点在于研究数据的真实性及准确性。数据是RWS的重中之重。RWS中数据从何处来？数据如何收集？数据如何处理？这3个问题是RWS的核心问题，涉及到RWS中数据采集、数据管理以及数据分析应用这3个维度。这3个维度的问题既是保证RWS数据真实性及可靠性的关键，也是其与传统干预性临床研究的主要区别点。
数据从何处来：RWS强调数据来源于真实的医疗环境下。科学研究领域常说"Garbage in，Garbage out"，即错误的数据将产生错误的证据，对于临床研究同样适应。这个理论对于RWS同样适用。数据的真实性是基于数据所产生的临床证据可靠性（reliability）的重要保证。因此，这对拟开展RWS的研究单位在常规临床诊疗工作中的资料、数据及信息记录有着较高的要求。考虑到外科领域研究的混杂因素较多，患者个体差异、手术医师间的差异、麻醉的差异以及肿瘤的异质性等，均可能影响研究结局指标的判断。
如若不能准确记录相应临床诊疗信息，对于研究结论的准确性及可靠性有着极大的影响。例如，在外科临床实践中，术中出血量的评估是一项偏倚相对较大的临床工作，但该指标又是比较各种手术方式间差异的一项关键指标。目前有多种方式可以用于评估术中出血量，如：通过经验术中目测估计、依据生命体征或实验室检查结果测算，也可以通过对术中纱布及引流瓶称重计算。然而，统一、恒定地选择较为准确的评估方法并记录，是减少可能存在偏倚的关键因素之一。
因此，开展RWS对外科日常临床工作提出了更高的要求。我们建议可通过采用术前实验室检查评估标准标准化、术中情况记录标准化、术后恢复指标测量标准化、术后病理标准评判及规律随访评估，并尽可能地将采集的数据结构化，有助于从底层保证研究数据的真实、准确、可靠。
数据如何收集：在保证了数据来源可靠性的前提下，数据收集的可溯源性是RWS的另一特点。数据溯源要求，所有纳入最终统计分析决策的数据均可追溯到其根本源头。虽然这一点与前瞻性随机对照研究等其他研究方法对数据收集的要求是一致的，但由于RWS所涉及到的数据维度广、样本例数多、数据收集工作量巨大，故如何将繁杂的原始病历信息转化为数据库中可用的数据信息，必须是在RWS设计伊始需要重点考量的。在研究方案设计时，可以通过建立数据质量管理（data quality management）方案来解决这个问题。
该数据质量管理方案不仅仅是规定数据从哪里收集，方案更重要地体现在结构化数据批量采集、非结构化数据转换、异常数据监测、数据逻辑纠错以及数据Double-Check核查等方面，从而全面、系统并准确地采集受试者诊疗过程中各种主观及客观的医学信息数据。随着信息化的普及，通过采用电子病历系统，将过去非结构化的临床信息转换为结构化的临床数据模式，并通过端口导出，大大减少了数据采集的工作量。然而，如何设定电子病历系统里结构化数据字段，仍然需要依据病种、治疗模式等因素综合考量。对于外科领域RWS而言，数据收集的重点及难点在于对手术变量的规定及收集。
外科医师间的手术操作习惯，患者之间的个体差异性，麻醉方式均是有可能影响外科临床研究短期及远期观察终点指标的因素。因此，外科领域RWS在研究方案设计及制定数据质量管理方案时还需要重点考虑对各类手术相关各种变量的定义。例如，在胃癌外科临床研究中可以依据通过术后病理报告中淋巴结分组报告并依据日本胃癌治疗指南中对于D1、D2及D2+淋巴结清扫范围的规定对手术淋巴结清扫范围进行界定。然而考虑到在RWS中所需要收集的数据类别较多，且数据量大，因此设计完备的数据质量管理方案在RWS研究中显得尤为重要。
数据如何分析：数据处理分析，就是将真实世界数据转化为真实世界证据的过程，这既是RWS中的重点，也是难点问题。从海量的临床数据中，通过统计学方法"海底捞针"，探寻并获得与疾病诊疗结局相关的关键事件是开展RWS的最主要目的。因为经典RCT已从研究设计角度最大程度地控制了混杂及偏倚因素，而RWS由于存在各种各样可能的混杂及偏倚因素。因此在RWS数据分析过程中，通过科学的统计方法合理且有效地发现并控制偏倚、混杂因素，是保证真实世界研究证据可靠性的关键。目前，在RWS统计分析中较多采用多元分析模型，倾向性评分（propensity score）中的匹配法（matching）、分层法（stratification or subclassification）以及回归调整法（regression adjustment）等用于控制偏倚及混杂因素。当然，在研究设计初始，在统计学专家的协助下制定合理的统计分析计划也是必不可少的一个环节。
5．RWS设计的其他方面考量：
因为RWS也是属于临床研究的一种类型，其研究开展需要遵循临床研究开展的基本规范及一般原则。RWS同样需要按照所有临床研究伦理审查的原则和方法对其伦理学问题进行审查及考量。在临床研究中普适的"尊重人"、"有利"以及"公正"等原则，同样适用于RWS的伦理考量。然而，考虑到RWS的相对特殊，其在研究申请、实施过程中与经典临床研究相比较又存在一定的特殊性。例如RWS的干预措施与临床常规诊疗相似，受试者参加研究所承担的风险并不大于接受临床常规诊疗的风险。
此外，由于真实世界更加注重海量信息的采集、分析及挖掘，在RWS中采集、存储、分析、挖掘这些信息过程中所可能涉及到的患者隐私泄露及信息安全等风险问题，又是RWS需要着重考虑的。另外，凡是涉及患者数据的临床研究均需要获得患者本人的知情同意。但是，在基于已有数据的RWS中，如医保数据等的真实世界研究中，通常可以免除知情同意，但需要通过伦理审查并备案。在前瞻性的真实世界研究中，获取患者的知情同意是必不可少的一个环节，受试者知情同意是开展RWS所必须面临的一个不小的挑战。
一方面，不像传统临床研究有固定的预设干预措施，RWS的临床干预措施存在变化，研究者通常需要完整清晰告知患者研究的目的及各种临床可能，从而使得没有医学背景的潜在受试者能清晰地理解研究目的及风险并自愿参加研究；
另一方面，因RWS需尽可能获得全面、海量的数据信息，患者拒绝参加研究可能会对研究覆盖人群范围产生影响，从而影响研究效能。因此，要尽可能获得每位受试者同意参加研究，保障研究结果得外部真实性是在前瞻性RWS实施过程中需要注意的。
